经验者之家｜健康信息：免疫抑制剂副作用(为什么医生都不推荐免疫治疗)……

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近年来，晚期癌症的治疗方案日新月异，各种新的治疗方法层出不穷，其中免疫治疗就是代表。免疫治疗通过激活机体自身的免疫系统来消除和杀死肿瘤细胞，已成为癌症晚期治疗的新方向。

但“药分三份”，免疫治疗也不例外，其毒副作用不容忽视。国家综合癌症网络NCCN专门发布了免疫检查站抑制剂相关毒副作用管理指南。本文主要介绍PD-1/L1抑制剂的毒副作用。

为什么PD-1/L1抑制剂会有毒副作用？PD-1/L1抑制剂之所以能起到抗肿瘤作用，是因为它能激活免疫系统对癌细胞的免疫反应，从而达到清除癌细胞的效果。但在这个过程中，必然会激活一些针对正常细胞的免疫反应，对少数正常细胞造成伤害，从而产生毒副作用，类似于“自身免疫性疾病”。

然而，与化疗和许多多靶点靶向药物相比，PD-1/L1抑制剂的副作用仍然相对较弱。因为免疫治疗的原理和化疗有本质的不同，所以它们的毒副作用也不完全一样。比如用免疫疗法的病人，头发不会掉。常见的免疫相关不良事件(irAE)包括皮肤毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性、内分泌毒性和肺毒性。

图1. 免疫治疗毒副作用（图片来源：自制）1.免疫疗法的毒副作用(来源:自制)

皮肤毒性:

皮肤毒性最常见的免疫相关副作用约有1/3的患者会出现，但一般都比较轻微，严重的皮肤毒性很少见。皮肤毒性在临床上主要表现为皮疹和瘙痒，也可出现银屑病和苔藓。一旦出现这些症状，就要向医生报告。

皮疹：以斑丘疹为主，扁平斑块或隆起丘疹，在丘疹周围合并皮肤发红的底盘，常出现于躯干，并向心扩散。轻度皮疹（覆盖面积小）通常不必停药，根据医生指导选择对症治疗即可，而对于重度皮疹（覆盖面积大）则必须停药，严重的情况下还需皮肤科急会诊。瘙痒：分为轻微瘙痒、间歇性广泛瘙痒、持续性广泛瘙痒。轻微瘙痒通常不必停药，而持续性广泛瘙痒则必须停药并对症治疗。

胃肠道毒性:

胃肠道毒性也是免疫治疗常见的副作用，约1/5的患者会出现，其中腹泻最为常见。胃肠毒性的其他临床表型包括腹痛、腹泻、痉挛、便血等。根据排便次数可分为轻度(4次以下)、中度(4~6次)和重度(6次以上)。一般是轻度腹泻，但要警惕其他消化道并发症，如结肠炎、结肠溃疡等。当出现胃肠道毒性时，无论严重程度如何，都需要密切监测。一旦恶化，必须考虑暂时甚至永久停药，对症治疗，减轻毒副作用。

肝脏毒性:

肝毒性是免疫治疗的经典副作用，发生率为5%~15%。其临床表现为丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，而胆红素不升高，一般在免疫治疗后6~14周出现。肝毒性以转氨酶升高倍数判断，轻度3倍以下，中度3-5倍，重度5倍以上。因为患者自己可能感觉不到肝毒性，所以密切的临床监测非常重要。一旦出现中度以上肝毒性，需要立即停药进行肝功能恢复治疗。当出现严重肝毒性时，他们甚至需要永久停药。

图2. 免疫治疗毒副作用分布，图片来源32.免疫疗法的毒副作用分布，图片来源3

内分泌毒性:

内分泌毒性主要体现在部分内分泌腺功能紊乱，主要是甲状腺功能减退。其他临床内分泌毒性包括甲状腺机能亢进、肾上腺机能不全、垂体炎、垂体机能减退等。甲减主要表现为促甲状腺激素(TSH)升高，游离甲状腺素水平正常或低，可分为轻度(TSH : 10mlU/L)、重度(日常生活能力受到干扰)。对于中、重度内分泌毒性患者，应暂停治疗，可考虑对症治疗，直至各项指标恢复至基线水平。

肺毒性:

最常见的肺毒性是肺炎。单独使用免疫治疗药物时，肺炎的发生率不高，重症肺炎的比例不到1%。但是，当免疫接种和其他药物联合使用时，肺炎的发病率会增加。肺炎的临床表现为弥漫性或局灶性实质炎症(CT上磨玻璃影)。根据患者的症状和肺炎的范围，肺炎可分为轻度(无症状，；肺实质的50%)。一旦出现肺炎，要考虑停药，避免肺炎恶化，直到肺部影像好转。对于重症肺炎，甚至要考虑永久停药。

除了以上，还有其他相对少见的毒副作用，如神经、眼睛、心脏、肾脏、血液等身体组织也可能因免疫治疗而功能失调。控制和避免毒副作用的关键是加强临床监测和检查，在毒副作用上升到严重程度前及时停药，配合其他治疗方法缓解症状。虽然免疫治疗的毒副作用发生率相对较低，但也不可掉以轻心。控制毒副作用是杀死肿瘤细胞和治愈癌症的前提。

“以上信息仅供您参考。如有任何疑问，请咨询健康专业人士。”

参考资料:

[1].Nivolumab与多西紫杉醇治疗晚期非鳞状小细胞肺癌的比较。英国医学杂志2015；373:1627-1639

[2].与免疫检查点阻断相关的免疫相关不良事件。N Engl J Med 2018378:158-168

[3].https://zhuanlan.zhihu.com/p/66344581

CN-68901

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