经验者之家｜健康信息：胡黄连功效与作用(胡黄连对皮肤的作用和功效)……
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胡黄连是中医临床常用的清虚热药。性寒，味苦，入肝、胃、大肠经。具有清热凉血、祛湿消疳的功效[1]。《唐鑫修本草》记载胡黄连胡黄连“出波斯，生于临海之地，八月初采”。宋代《开宝本草》记载胡黄连为“削孤露泽”。20世纪70年代以前，印度玄参科胡黄连属植物胡黄连的干燥根茎胡黄连是中国胡黄连的主要产品，在印度也称为胡黄连。1965年，中国药理学家在西藏和云南西北部发现了它的近缘植物玄参。因其根茎在生药学形态、组织、苦味、化学成分等方面与印度胡黄连极为相似，故命名为西藏胡黄连[2]。中国药典从1977年版开始用藏药胡黄连代替印度胡黄连，从而结束了胡黄连依赖进口的历史。
大量研究表明，两种基本胡黄连根中含有环烯醚萜类、葫芦素型四环三萜类、苯乙醇苷类和酚苷类，还含有香草酸、肉桂酸等酚酸类[3-4]。现代药理研究表明，胡黄连具有保肝利胆、调节血脂、抗哮喘、抗炎、降血糖等作用1化学成分。目前普遍认为胡黄连的药效与环烯醚萜类、苯乙基苷类和酚苷类有关，但对葫芦素四环三萜类化合物及其生物活性的研究很少。烷烃四环三萜类化合物作为一类天然的迈克尔反应受体分子，广泛存在于许多中药中烷基四环三萜是高度氧化的植物次生物质，19-甲基键合在C-9位，由氧化角鲨烯演变为甾体中间体，再由葫芦素烷醇合酶产生葫芦素烷醇，再氧化形成胡黄连中葫芦素四环三萜类化合物多以甲醇或乙醇提取，浓缩，氯仿或乙酸乙酯萃取，硅胶或氧化铝柱层析进一步分离。根据α，β-不饱和酮结构在228~230 nm处有最大吸收的特点，可采用HPLC-UV检测法进行纯化和含量测定。如图2所示，目前已从胡黄连中分离鉴定出29个葫芦素型四环三萜类化合物。C-2、C-3、C-16都是在其母核结构中被氧化，如C-2位的β-OH，C-3位的β-OH或羰基，C-16位的α-OH，某些化合物的C-11位的羰基。。葫芦素的基本骨架是9β-甲基-19-去甲羊毛甾烷-5-烯，如图1所示。其结构特征是C8-β-H、C9-β-CH3、C10-α-H、C13-β-CH3、C14-α-CH3和C17-α侧链。根据C-2、C-3、C-11的官能团和C-17侧链的不同，可分为12类，包括葫芦素A ~ T等根据C-2、C-3、C-11、C-16的氧化程度和C-17侧链C-22、C-23、C-25官能团的不同，胡黄连葫芦素型四环三萜可进一步分类:化合物3 ~ 5、16、28属于葫芦素B衍生物，如化合物3为葫芦素B葡萄糖苷，化合物4为二氢葫芦素B葡萄糖。化合物10 ~ 12和18属于葫芦素D衍生物，如化合物18为葫芦素D葡萄糖苷；化合物13 ~ 15和17属于葫芦素F衍生物，其中化合物17为葫芦素F葡萄糖苷；化合物1、2、6 ~ 9、19 ~ 27和29属于O、P和Q衍生物，其中化合物6为葫芦素Q葡萄糖苷。另外，由于C23-C24不饱和键的存在，可以出现顺反异构体，Z型在同侧，E型在另一侧。从图2可以看出，胡黄连中葫芦素四环三萜多为E型，如化合物1、3、6 ~ 9、17、18、25，属于Z型的有化合物10、15、19，而化合物1、19为顺反异构体，这也提示我们在提取分离这些化合物时要注意顺反异构体的转化。。，如天花粉、瓜蒌、雪胆、药用西瓜、罗汉果等。，并具有抗肿瘤、保肝、抗炎、抗生育和胃肠刺激作用。建议重视胡黄连中南瓜四环三萜类化合物的研究。以往对胡黄连的化学成分和药理研究没有严格区分。本文对胡黄连中葫芦素四环三萜类化合物及其生物活性进行了系统综述。
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从来源来看，从胡黄连中分离的第一个葫芦素型四环三萜为化合物1[10]，这也是在藏胡黄连中报道的第一个葫芦素胡黄连中25种化合物的C-11为羰基或饱和烃，西藏胡黄连中11种化合物的C-11为饱和烃，均有苦味。此外，胡黄连中化合物11 ~ 14的R3侧链上的C-20和C-24形成环氧结构2.1细胞毒性，其余为支链结构。本研究利用高效液相色谱-质谱联用技术从胡黄连中同时检测出25种葫芦素型四环三萜类化合物中的18种化合物葫芦素B、D、E、Q、R具有广谱抗肿瘤作用，可诱导细胞凋亡、自噬、阻滞细胞周期、破坏细胞骨架利益冲突所有作者声明没有利益冲突。。其中葫芦素B抗肿瘤作用研究较多参考文献(略)。构型研究表明葫芦素B、二氢葫芦素B、葫芦素D和二氢葫芦素D的细胞毒性由强到弱[32-33]，提示母核骨架中C22-C24位的α，β-不饱和酮结构和C-25位的乙酰氧基是细胞毒性的必要基团。，这一方面提示可以围绕这些化合物的差异建立原始鉴定方法，另一方面可以利用DNA分子标记技术探索它们之间的遗传差异，丰富传统的原始鉴定方法Janus-activated kinase (JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)信号通路与肿瘤的发生、侵袭和转移密切相关，其中JAK2-STAT3信号通路的研究最为广泛。肺癌A549细胞体外培养显示葫芦素Q能选择性抑制p-STAT3诱导的细胞凋亡，但对p-JAK2水平无影响，而葫芦素A则相反。而葫芦素b、e和I对其有抑制作用。初步的构效关系研究表明，葫芦素对这两个化合物的活性均有抑制作用，这与它们结构中的C-3和C-11基团有关。C-3羰基转化为羟基抑制JAK2活化，而C-11羟基没有STAT3抑制活性[34]。。此外，已有文献报道胡黄连抗肿瘤活性部位经TLC分析含有葫芦素B和E胡黄连含有多种四环三萜类葫芦素皂苷，如葫芦素B苷(3)、二氢葫芦素B苷(4)、葫芦素Q苷(6)、葫芦素D苷(18)。发现化合物3对各种肿瘤株的杀伤活性明显低于其苷元葫芦素B，在化合物18及其苷元葫芦素D中也存在这种现象[25，33]，提示葫芦素C2-OH与葡萄糖形成皂苷后细胞毒性减弱。由于人体缺乏将葫芦素苷转化为苷元的酶，从土壤和污水样品中分离纯化出45株霉菌和放线菌，成功筛选出一株能将葫芦素B苷转化为葫芦素B的链霉菌[35]。此外，60 mol/L的化合物8和9在体外对T细胞无明显的细胞毒作用[14]，100 mol/L的化合物1在前者为糖苷后，在体外对成纤维细胞无明显毒性[36]。，但未分离出相应的单体化合物，故未包括在内。黄连中葫芦素四环三萜类化合物见表1和图2。，其C-25脱乙酰基为化合物7。还报道了两种原胡黄连[12-13]，但上述两种化合物对应的苷元化合物8和9仅在西藏胡黄连中有报道。构效关系研究表明葫芦素四环三萜C11-OH在α构型上是甜的，在β构型上是苦的或者C-11是羰基研究发现，含有亲电共轭体系的迈克尔反应受体分子可以与半胱氨酸残基中的巯基发生迈克尔加成反应，形成共价键，从而产生重要的生物学效应胡黄连作为一种“胡药”，是中世纪从古印度传入的。据考证，胡黄连在阿育吠陀医学中用于治疗皮肤病[39]，但其物质基础尚不清楚。胶原蛋白是结缔组织的重要组成部分，广泛存在于皮肤、骨骼、肌肉、软骨和关节中。主要由成纤维细胞合成分泌，多种酶参与其分解代谢，其中胶原酶最为突出。近年来，人们利用人成纤维细胞来评价胡黄连中各种化合物对胶原合成的影响。发现10 ~ 30 mol/L的化合物3和24能促进胶原合成，而化合物18、23和29作用不明显，这些化合物对胶原酶无明显抑制作用[25]。本研究为探索胡黄连外用治疗皮肤病和美容养颜提供了线索，进一步丰富了《唐本草》中胡黄连\”益色\”的科学内涵。。葫芦素的C-17侧链含有α，β-不饱和酮结构，属于天然的迈克尔反应受体。具有抗肿瘤、抗炎、保肝作用结论与展望，其抗肿瘤活性尤为突出[28-29]，为胡黄连中葫芦素四环三萜的生物活性研究提供了线索。。
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2生物活性
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2.2免疫调节
大量研究证明，胡黄连具有免疫调节和抗炎作用，如印度胡黄连提取物对小鼠绵羊红细胞诱发的迟发型超敏反应有明显的抑制作用[37]，西藏胡黄连乙醚提取物可抑制补体系统经典活化途径、多形核白细胞呼吸爆发和丝裂原诱导的T淋巴细胞增殖，还可抑制角叉菜胶引起的小鼠足跖肿胀，而罗布麻素、 乙醚提取物中所含的罗布麻宁和胡黄连苷II不具有上述生物活性[38]用植物血凝素诱导的体外T细胞增殖模型研究藏胡黄连中化合物8和9的活性。 发现两种化合物的半最大抑制浓度(IC50)均为1mol/L [14]。提示葫芦素型四环三萜可能是胡黄连的活性成分，具有免疫调节作用，为其用于治疗主要由T细胞介导的自身免疫性疾病提供了初步依据。
2.3抗疟疾
疟疾是一种虫媒传染病，通过蚊虫叮咬或与疟原虫输血而感染疟原虫。《本草纲目》记载，治疗疟疾的中草药多达174种。20世纪70年代，受肘后备应急药方的启发，屠呦呦科研团队成功用低沸点溶剂乙醚从黄花蒿中提取分离出具有抗疟活性的青蒿素，因此获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。
最近有学者利用恶性疟原虫3D7筛选具有抗疟作用的中药。从胡黄连抗疟疾活性部位分离的10个化合物中，化合物1的活性最好，其抑制恶性疟原虫的IC50为(8.3±0.6)mol/L，而包括化合物25在内的其他9个化合物的IC50均> 25mol/L。虽然青蒿素及其衍生物是一线抗疟药，但抗疟药的耐药性是一个棘手而又普遍的科学问题。相关机制的阐明和新先导化合物的发现对于临床破解耐药性和提高抗疟药的疗效同样重要。胡黄连中葫芦素四环三萜类化合物抗疟疾活性的发现为抗疟药物的设计和研究提供了新的方向。
2.4促进胶原蛋白合成
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胡黄连富含环烯醚萜苷类。《中国药典》(2020)规定胡黄连I、II的总量不得少于9.0%[40]，而葫芦素四环三萜含量相对较低。因此，长期以来，人们对胡黄连中的这些成分及其生物活性关注甚少。现代药理研究表明葫芦素四环三萜类化合物具有抗肿瘤、抗炎、保肝作用，提示该类化合物可能是胡黄连的物质基础之一。
目前报道的胡黄连含有29种胡黄连四环三萜，大部分以糖苷形式存在。同时，印度胡黄连比西藏胡黄连含有更多的胡黄连四环三萜，其中2-O-葡萄糖苷-苦皮苷(1)等7种是两者共有的。然而，胡黄连四环三萜在两种原始化合物中的比较需要进一步研究。另一方面，胡黄连中葫芦素四环三萜皂苷的细胞毒性弱于相应的苷元，具有免疫调节、抗疟疾、促进胶原合成等生物活性。此外，有学者在长期的临床实践中发现，胡黄连无煎剂具有传统本草著作中未记载的泻下作用[41]，但泻下成分尚不明确。因此，深入研究胡黄连中葫芦素四环三萜类化合物的生物活性和作用机制，对于阐明胡黄连传统功效的物质基础和探索新的药理作用具有重要意义。
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资料来源:纪海杰、郝淑兰、林露、王淑敏、王小杏、唐旭东。胡黄连中葫芦素型四环三萜及其生物活性的研究进展[J].中草药，2022，53(15): 4875-4881。
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